Na początku opowieści Resident Evil Revelations 2 w pełnych dramatyzmu okolicznościach powraca ulubiona bohaterka fanów serii — Claire Redfield. Znana z poprzednich gier z serii Resident Evil i ocalała z wypadków w Raccoon City, Claire pracuje obecnie dla organizacji o nazwie Terra Save, która zajmuje się zwalczaniem bioterroryzmu. Moira Burton wybiera się na przyjęcie powitalne w Terra Save, gdy nieznane siły zbrojne przypuszczają atak na biuro. Claire i Moira zostają pozbawione przytomności, by ocknąć się później w ciemnym i opuszczonym areszcie. Wspólnymi siłami muszą dowiedzieć się, kto je porwał i jaki jest cel tych złowróżbnych działań. Czy Claire i Moira wyjdą cało z opresji i dowiedzą się, dlaczego zabrano je na tę opuszczoną wyspę? Pełna dramatycznych zwrotów akcji opowieść będzie trzymać graczy w napięciu przez cały czas.
W drodze na opuszczoną więzienną wyspę, na której Barry Burton ma nadzieję znaleźć swoją zaginioną córkę, nasz bohater spotyka zupełnie nową postać. Jest nią Natalia Korda — dziewczynka dysponująca niezwykłą mocą, która umożliwia jej wyczuwanie wrogów i ukrytych przedmiotów. Korzystając z tych zdolności w połączeniu ze sprawdzonymi umiejętnościami bojowymi Barry’ego, gracze będą naprzemiennie wcielać się w te dwie postacie, by przetrwać na tajemniczej wyspie i odnaleźć Moirę. W każdym ciemnym zaułku czają się przerażający wrogowie, dlatego Barry będzie zmuszony rozważnie gospodarować amunicją i bronią, zgodnie z prawidłami klasycznego gatunku survival horror.
W nawiązaniu do epizodycznego układu oryginalnej gry Resident Evil Revelations, kolejne części gry Resident Evil Revelations 2 będą początkowo publikowane jako cotygodniowe odcinki dostępne do pobrania od 24 lutego 2015 roku. Gracze mają również możliwość zakupienia całej serii lub zestawu pudełkowego, co w dniach premiery zapewni fanom gry dostęp do kolejnych epizodów wraz z zawartością dodatkową. W każdym z epizodów gry Resident Evil Revelations 2 dostępna jest zawartość w Trybie Szturmu, a także dwa scenariusze, z których jeden powiązany jest z przedstawioną wcześniej kampanią Claire i Moiry, a drugi z nowo zarysowaną historią Barry’ego i Natalii.
